Có thể nói, Atletico Madrid là đối thủ ưa thích của Lionel Messi, mặc dù đã 5 lần đối đầu gần nhất, siêu sao của Barca không chọc thủng lưới được Rojiblancos. Chỉ có Real Madrid (21 bàn) là từng phải chịu nhiều khổ đau do tiền đạo mang áo số 10 gây ra hơn so với đoàn quân của Diego Simeone.

Lần đầu Messi chạm trán Atletico là vào ngày 5/2/2006, trận đấu trên sân Nou Camp và kết thúc với thắng lợi 3-1 thuộc về các vị khách. Mặc dù không ghi bàn ở trận đấu đó, nhưng kể từ lần thứ 2 gặp mặt, siêu sao người Argentina đã ghi 20 bàn trong tổng cộng 20 trận đã gặp đội bóng thủ đô. Trong đó, 12 bàn được ghi tại Nou Camp, và 8 bàn trên sân Vicente Calderon.

Với Messi trong đội hình, Barca mới chỉ thua 4 trong số 20 lần đụng độ Atletico, và chỉ duy nhất 1 lần tiền đạo mang áo số 10 này ghi bàn mà Blaugrana chịu thúc thủ. Trận đấu ấy là ở vòng 25 của La Liga mùa giải 2008/09, khi đoàn quân của Pep Guardiola thất bại 3-4 mặc dù đã dẫn trước 2-0. Ngoài trường hợp hãn hữu ấy, những bàn thắng của Messi vào lưới Atletico luôn đi kèm chiến thắng dành cho đội bóng xứ Catalunya, với 17 bàn tại La Liga và 3 bàn tại đấu trường Cúp Nhà Vua.

Thế nhưng, có một vấn đề là Messi lại không thường ghi bàn vào lưới Atletico tại các đấu trường khác ngoài La Liga và Cúp Nhà Vua. Anh đã không lên tiếng tại đấu trường Siêu cúp quốc gia mùa Hè năm ngoái, cũng như lượt đi tứ kết Champions League vừa qua. Ngược lại, đây cũng có thể xem là một động lực thúc đẩy “La Pulga” thi đấu nỗ lực hơn.

Trong 4 trận đấu đầu tiên của Diego Simeone trên tư cách HLV Rojiblancos, Messi đều ghi bàn, cá biệt có 2 trận đầu tiên anh lập được hat-trick. Đội bóng xứ Catalunya tiếp tục có thắng lợi thứ 5 liên tiếp trước đoàn quân của “El Cholo” vào tháng 5 năm 2013, mặc dù ở trận đấu đó, siêu sao xứ Tango đã “tịt ngòi”. Tiếp đó là 4 trận hòa liên tiếp giữa 2 đội, tính cả trận lượt đi cách đây 1 tuần.