Sau màn ra mắt tại Barcelona vào tháng 10/2004, Messi lần đầu khoác áo đội tuyển ở trận giao hữu với Hungary vào ngày 17/8/2005/. Tuy nhiên, ở trận này anh lại bị truất quyền thi đấu.
Copa America 2007 chứng kiến Messi tỏa sáng trong màu áo Argentina. Tuy nhiên, ở trận chung kết, Alcebileste lại thua tan tác 0-3 trước Brazil.
Chung kết Champions League 2008/09 đánh dấu cột mốc Messi bước lên đỉnh cao nhất của bóng đá thế giới. Anh góp công lớn giúp Barca hạ Man United với một pha đánh đầu đẹp mắt.
Sức công phá của Messi được thể hiện trọn vẹn nhất ở trận tứ kết Champions League 2009/10 giữa Barca và Arsenal, trận đấu El Pulga lập poker.
World Cup 2010 không phải là giải đấu thành công của Argentina và Messi, tuy nhiên El Pulga vẫn đi vào lịch sử với việc trở thành cầu thủ trẻ nhất mang băng thủ quân Alcebileste tại World Cup.
Mùa giải 2010/11, Messi một lần nữa tỏa sáng tại chung kết Champions League, giúp Barca đánh bại M.U.
Tháng 1/2013, Messi khẳng định sự thống trị với danh hiệu QBV thứ tư liên tiếp.
World Cup 2014, Messi dẫn dắt Argentina vào chung kết nhưng không thể chạm tay vào chiếc cúp vàng.
Messi cùng Neymar và Suarez tạo thành tam tấu MSN trứ danh cuốn phăng mọi đối thủ để bước lên ngôi vô địch Champions League một cách đầy thuyết phục.
Messi òa khóc khi lần thứ hai liên tiếp Argentina thất bại trước Chile trong trận chung kết Copa America. Đáng nói, anh là người sút hỏng loạt đá luân lưu bước ngoặt.
Sau thất bại cay đắng tại Copa America 2016, Messi bất ngờ tuyên bố chia tay đội tuyển.
Mới đây, Messi bị tòa án tuyên phạt 21 tháng tù vì tội danh trốn thuế.
