Vốn là một cựu thủ môn, trước đây HLV Lopetegui từng chuyển từ Real Sociedad đến đội trẻ Real vào năm 1985 khi ông 19 tuổi. Sau khi được đôn lên đội 1, HLV Lopetegui không thể cạnh tranh vị trí với Luis Arconada và được Real gửi sang Las Palmas theo dạng cho mượn (mùa 1988/1989). Sau khi trở lại từ Las Palmas, ông tiếp tục phải sắm vai dự bị cho Paco Buyo và Pedro Jaro. Tính ra, trong suốt sự nghiệp HLV Lopetegui chỉ bắt đúng 1 trận cho đội 1 Real ở La Liga. Đó là trận đấu thuộc vòng 37 La Liga giữa Real Atletico ở Vicente Calderon vào ngày 28/4/1990.

Trận này HLV Lopetegui ra sân cùng Julio Llorente, Chendo, Fernando Hierro, Jesus Solana, Esteban Granero, Michel, Adolfo Aldana, Rafael Gordillo, Sebastian Losada và Paco Llorente trong đội hình xuất phát. Ông phải nhận 3 bàn thua sau những cú dứt điểm thần sầu của Baltazar, Antonio Orejuela và Manolo, nhưng Real dù bị dẫn 1-3 vẫn kịp san bằng cách biệt vào phút cuối nhờ công của Michel và Hierro (lập cú đúp).

HLV Lopetegui được thi đấu thường xuyên ở Logrones và Rayo Vallecano, xen giữa quãng thời gian chơi cho 2 đội bóng này cũng có giai đoạn ông khoác áo Barca (từ năm 1994 đến 1997). Không thể nói HLV Lopetegui đã thành công ở Nou Camp khi ông chỉ bắt vỏn vẹn có 5 trận cho Barca tại La Liga.

Giai đoạn ấy, HLV Lopetegui chỉ là cái bóng của thủ môn Carles Busquets, bố của tiền vệ danh tiếng Sergio Busquets ở Barca hiện giờ. Đáng chú ý, dù không thể hiện được gì nhiều ở Real và Barca, tân thuyền trưởng "Kền kền trắng" vẫn vẫn được gọi vào ĐTQG Tây Ban Nha và thậm chí còn bắt 1 trận (Tây Ban Nha thua Croatia 0-2 năm 1994). HLV Lopetegui cũng được dự World Cup 1994, nhưng ông chỉ là thủ môn số 3 và không ra sân 1 phút nào ở giải đấu diễn ra trên đất Mỹ.

Sau giai đoạn làm việc cho đội U17 Tây Ban Nha (trợ lý HLV) và dẫn dắt CLB Rayo Vallecano, HLV Lopetegui đã trở lại Real để đảm đương nhiệm vụ dìu dắt các cầu thủ trẻ ở mùa giải 2008/09. Ở Real Castilla, HLV Lopetegui giúp đội bóng của mình cán đích thứ 6 tại Segunda Division (giải hạng 2 Tây Ban Nha). Mùa này cặp đôi tấn công Alberto Bueno và Adam Szalai chơi rất tốt khi đóng góp 16 bàn cho đội trẻ Real.

HLV Lopetegui tỏ ra rất "mát tay" khi dẫn dắt các đội trẻ của Tây Ban Nha (U19, U20, U21). Năm 2012, ông đưa U19 Tây Ban Nha vô địch giải trẻ châu Âu. Năm ấy những gương mặt như Saul Niguez, Gerard Deulofeu và Suso thi đấu tuyệt hay, trong khi Jese Rodriguez giành giải vua phá lưới với 5 bàn thắng.

Một năm sau, nhà cầm quân 51 tuổi lại cùng U21 Tây Ban Nha đăng quan tại đấu trường châu lục. Lần này trong đội hình U21 Tây Ban Nha có những ngôi sao trẻ đầy triển vọng như Alvaro Morata, Isco, Koke, David de Gea hay Thiago Alcantara, người đã lập hat-trick vào lưới ĐT U21 Italia ở trận chung kết.

Sau khi rời Porto năm 2016 mà không giành được danh hiệu nào trong 2 năm (2014-2016), HLV Lopetegui đã nhận được lời đề nghị hợp tác được gửi tới từ Wolverhampton. Lúc đó đội bóng Anh đang tìm người thay thế HLV Kenny Jackett mới bị họ sa thải. Theo tiết lộ của HLV Lopetegui thì ông và Wolverhampton đã ở rất gần sự đồng thuận. 

Tuy nhiên, trong lúc đang chuẩn bị ký hợp đồng với Wolverhampton, ông lại nhận được cuộc gọi từ LĐBĐ Tây Ban Nha. Tất nhiên, tiếp quản vị trí của Vicente del Bosque ở ĐT Tây Ban Nha là sự lựa chọn hấp dẫn hơn, thế nên không ngạc nhiên khi HLV Lopetegui đã vui vẻ nhận lời dẫn dắt đội bóng quê hương,