Sau 3 vòng đấu đầu tiên không để thua bất cứ set nào, Nadal tiến vào vòng 4 để đối đầu với tay vợt xếp hạng 25 thế giới - Lucas Pouille. Khác với lần chạm trán đầu tiên giữa họ vòng 2 Monte-Carlo Masters 2015 khi Nadal từng thắng dễ 6-2 6-1 lần này anh gặp phải sự kháng cự quyết liệt từ phía đối thủ người Pháp.

Bước vào trận đấu, Nadal có khởi đầu không như mong muốn khi để mất 2 break vào tay đối thủ dẫn đến thất bại 1-6 ở ngay set thi đấu thứ nhất trước sự ngỡ ngàng của người hâm mộ.

Bước sang set 2, tình thế đảo ngược khi Nadal tận dụng được 2 trong 4 cơ hội giành break để thắng lại 6-2. Nhưng đến set 3, hạt giống số 4 người Tây Ban Nha lại để cho Pouille bẻ được 1 game của mình và khiến anh thua 4-6 trong set này.

Set 4 diễn ra kịch tích từ những game đấu đầu tiên, khi cả 2 tay vợt bám đuổi tỷ số sít sao. Ở game thứ 6 , Nadal may mắn giành break sau một lỗi giao bóng kép của Lucas Pouille để vượt lên dẫn 4-2.

Tưởng chừng tay vợt người Pháp sẽ cân bằng được tỉ số khi đòi break ngay game sau đó nhưng đến game thứ 8, anh lại để mất game giao bóng vào tay đối thủ.

 Tận dụng cơ hội đó, Nadal đã có chiến thắng 6-3 ở set đấu này để đẩy trận đấu vào set 5 quyết định. Ở trong set đấu này, Nadal phải đối diện nguy cơ thất bại khi bị dẫn 4-6 nhưng cứu được 2 match-point để cân bằng tỉ số 6 đều, để bước vào loạt tie-break.

Trong loạt đấu súng cân não, Lucas Pouille đã chứng tỏ được bản lĩnh của mình khi giành được tới 3 mini-break và nhanh chóng giành được chiến thắng với tỷ số 7-6(8-6) sau hơn 1 giờ đồng hồ thi đấu.

Chung cuộc, Nadal thất thủ trước tay vợt Lucas Pouille ở vòng 4 US Open 2016 với tỷ số 1-6 6-2 4-6 6-3 6-7(6-8) sau 4 giờ 11 phút thi đấu.

Đối thủ của Lucas Pouille ở vòng tứ kết là tay vợt đồng hương, hạt giống số 10 - Gael Monfils. Bởi trước đó, Monfils đã có chiến thắng với tỷ số 3-0 trước tay vợt Marcos Baghdatis.