Khi còn là một cầu thủ, Italia là nơi bắt đầu xây dựng tên tuổi của Simeone, khi ông chuyển tới thi đấu cho CLB Pisa từ Vélez Sársfield. Thời điểm đó Simeone mới có 20 tuổi và chỉ 2 năm sau, ông chia tay Pisa để chuyển sang Tây Ban Nha lần lượt khoác áo Sevilla rồi Atletico Madrid, trước khi quay trở lại thi đấu trong màu áo Inter Milan và Lazio.

Năm 2006, Simeone quyết định treo giày và chuyển sang công tác huấn luyện. Sau 4 năm lăn lộn tại quê nhà, trải qua 4 đội bóng (Racing Club, Estudiantes, River Plate và San Lorenzo), Simeone quyết định chuyển sang châu Âu và Italia vẫn là nơi mà chiến lược gia người Argentina khởi nghiệp tại lục địa già.

Simeone đến tiếp quản Catania thay Marco Giampaolo vào tháng 1/2011, 9 tháng sau khi bị sa thải ở San Lorenzo. Đội bóng Italia lúc đó đã thua 4 trong 6 trận và chỉ còn cách nhóm xuống hạng đúng 3 điểm. Rất nhanh, Simeone đã thay đổi được cục diện, với 12 cầu thủ người Argentina trong đội hình, trong đó Mariano Andújar, Alejandro Gómez và Pablo Álvarez là những cầu thủ từng gắn bó với ông tại Argentina. Thời điểm đó, Simeone chuyển sang chơi sơ đồ 4-3-1-2 phạm vi hẹp và rồi giúp Catania đào thoát ngoạn mục ở vị trí thứ 13 trên BXH Serie A với 10 điểm nhiều hơn nhóm cầm đèn đỏ.

Thế nhưng, chỉ 6 tháng gắn bó với Catania, Simeone quyết định trở lại đội bóng cũ Racing Club vào cuối mùa giải thay Miguel Ángel Russo. Tuy nhiên, cuộc tái hôn này cũng không kéo dài quá lâu, bởi đến tháng 12/2011, Simeone một lần nữa tới châu Âu và lần này Tây Ban Nha là nơi ông dừng chân. Ghế nóng sân Vicente Calderon mà Gregorio Manzano để lại được "El Cholo" tiếp quản và từ đây, một trong những HLV tài năng của làng bóng đá thế giới chính thức phát huy quang đại.

Trước thời điểm Simeone đảm nhiệm công việc tại Atletico 18 tháng, đội bóng này từng vô địch Europa League cũng như Siêu cúp châu Âu dưới thời Quique Sánchez Flores. Tuy nhiên, thành tích tại giải quốc nội của nửa đỏ - trắng thành Madrid là rất khiêm tốn. 2 năm liên tiếp về đích thứ 4 tại La Liga (2008 và 2009) được xem là thành công lớn nhất của Los Rojiblancos từ đầu thế kỷ 21. Hơn nữa, mùa giải trước khi Simeone đến, Atlético đã xếp sau Barca, Real, Valencia, Sevilla, Villarreal và Bilbao ở vị trí thứ 7 với 38 điểm kém nhà vô địch Barcelona và chỉ 15 điểm hơn khu vực xuống hạng.

Việc Atletico phá tan thế độc tôn La Liga dường như bất khả xâm phạm của Barcelona và Real Madrid bằng cách nâng chức vô địch năm 2014, năm thứ 3 trong triều đại của Simeone không có gì là giật gân. Người đàn ông có biệt danh "El Cholo" đã mang về chức vô địch Copa del Rey thứ 10 của câu lạc bộ, 1 Europa League và 1 Super Cup khác trong 2 mùa giải đầu tiên của ông, cũng như lọt vào trận chung kết Champions League 2014. Nhưng chức vô địch La Liga chắc chắn là đỉnh cao nhất.

Chỉ dành quãng thời gian 6 tháng tại Catania, một đội bóng nằm ở phía Đông đảo Sicily, nhưng đó lại là giai đoạn mà theo Simeone khẳng định vô cùng quý giá, giúp ông có được ngày hôm nay. "Tôi rút ra được nhiều kinh nghiệm quý báu từ nơi đó. Bạn sẽ trưởng thành, học tập được nhiều thứ khi đối mặt với khó khăn. Phần lớn các ý tưởng chiến thuật của tôi tại Atletico đều khởi nguồn từ quãng thời gian ở Catania", Simeone từng chia sẻ năm 2015.

Phong cách chơi và chiến thuật của Simeone ở Atletico giờ đã nổi tiếng. Los Rojiblancos đặc trưng với chiến thuật phòng ngự phản công vô cùng sắc nét, phòng thủ kiên cố và phản công hiệu quả mà rất nhiều đội bóng khác đã cố gắng sao chép. Tuy nhiên, Simeone là người thực dụng chứ không phải độc đoán, luôn tính đến điểm mạnh và điểm yếu của đối thủ trước khi giải quyết một hệ thống.

Simeone đã chứng tỏ mình là người linh hoạt trong cách sắp xếp đội hình, ngay từ những ngày đầu trong triều đại của mình tại Catania. Ông đã khẳng định rằng ông không muốn đóng khung bằng một chiến thuật cứng nhắc, đồng thời cũng nhấn mạnh các HLV không bao giờ có thể có một đội hình yêu thích, bởi "thực tế đơn giản là chúng ta phải thích nghi không phải với những gì chúng ta thích mà là những gì chúng ta phải làm việc bằng cách tiếp cận tổng thể".

Những người theo dõi bước tiến của Simeone đều có chung nhận định: Các cầu thủ có thể kém hơn, nhưng xem Catania năm 2011 cũng giống như xem Atletico 2014: kỷ luật, máu lửa, dữ dội và gắn kết. Sẽ là quá nông cạn để quy kết thành công của Atletico có được nhờ những gì Simeone đã học được ở Catania. Tuy nhiên, kinh nghiệm cầm quân tại Serie A chắc chắn giúp ích rất nhiều cho "El Cholo", ở đó tính chiến đấu, sự khôn ngoan có phần lọc lõi được thể hiện rõ nét trong lối chơi của Atletico vào lúc này.